Santo Tomé debe su nombre al Apóstol Santo Tomás, que según la leyenda visitó estas tierras para bendecir los yerbales naturales que en ella había y bajo cuya protección pusieron los Jesuitas esta Reducción.
Fue fundada por primera vez el 21 de diciembre de 1632 en la Provincia del Tapé -actualmente Río Grande do Sul (Brasil)- muy cerca del río Ibicuy por los padres jesuitas Luis Ernot y Manuel Berthold, asistidos por Pedro Romero.
Santo Tomé permaneció en ese lugar hasta la mañana del 30 de mayo de 1638, cuando sus pobladores, alrededor de 100 familias, ese día prendieron fuego a sus casas, cargaron sus enseres en 200 canoas y se largaron a navegar por el río Uruguay en busca de un refugio que les permitiera vivir con tranquilidad, pues los mamelucos hacían incursiones devastadoras.
Al cabo de 40 días de viaje, llegaron a un lugar que les pareció adecuado, que es precisamente donde en la actualidad está enclavada la ciudad.
Allí desembarcaron el 9 de julio de 1638 y se establecieron nuevamente, con la presencia de los padres jesuitas Diego de Alfaro y el ya nombrado Ernot.
Un nutrido grupo, en busca de mejores rutas para el comercio, se instalaron a unos 10 kilómetros, en el paraje Hormiguero, que se convirtió entonces en el de “corazón” de Santo Tomé. Sin embargo, las continuas inundaciones y las frecuentes incursiones y saqueos lo convirtieron en un lugar inhóspito y peligroso, por lo que decidieron cambiar nuevamente de lugar de residencia.
Luego de numerosos cabildeos surgieron dos ponencias para sacar a Santo Tomé de su emplazamiento y ubicarlo en un lugar protegido y estable: unos querían dejarlo donde estaba y otros, que la población volviera a las antiguas ruinas.
Prevaleció esta última opción y en 1860 se trasladaron a donde había estado la ciudad en 1638. Santo Tomé volvía a nacer de las cenizas: aprovecharon en principio lo que había quedado en pie de la antigua reducción, paulatinamente construyeron sus casas y fue surgiendo una nueva aldea que el 27 de agosto de 1863 fue reconocida como pueblo por el Gobierno de Corrientes.
